10月18日，國際學術期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所樂穎影團隊題為“Glycerol Kinase Drives Hepatic de novo Lipogenesis and Triglyceride Synthesis in Nonalcoholic Fatty Liver by Activating SREBP-1c Transcription, Upregulating DGAT1/2 Expression, and Promoting Glycerol Metabolism”的研究論文。該研究揭示了肝臟甘油激酶在脂代謝穩(wěn)態(tài)維持中的作用及其在非酒精性脂肪肝發(fā)生過程中促進肝細胞脂合成的分子機制，為非酒精性脂肪肝的防治提供了新靶標。
非酒精性脂肪肝（NAFL）是2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂疾病的風險因子，并可發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎、肝硬化或肝細胞癌。探索NAFL的發(fā)病機制有助于尋找防治NAFL的新靶標。
肝臟脂肪酸從頭合成和甘油三酯（TG）合成增加是NAFL患者肝臟脂質累積的重要原因。調控脂合成的轉錄因子固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）的表達升高是NAFL患者肝臟脂合成增加的重要因素，但其升高機制尚不完全清楚。甘油激酶（GK）通過催化甘油生成3-磷酸甘油參與TG合成，但GK是否參與NAFL的發(fā)生未見報道。
在高脂飲食（HFD）誘導的NAFL模型小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟Gk的表達升高并且與肝臟TG含量、血清TG水平呈正相關。當NAFL小鼠敲減肝臟Gk后，肝臟Srebp-1c及其下游的脂肪酸合成和TG合成相關酶、以及TG合成相關酶Dgat1/2的表達都顯著降低，肝臟脂質累積顯著減輕，血清TG水平顯著降低。此外，在HFD或高脂和高蔗糖飲食誘導的NAFL模型小鼠以及遺傳性NAFL模型小鼠（ob/ob、db/db小鼠）中，發(fā)現(xiàn)肝臟Gk和Srebp-1c的表達顯著增加，并且兩者的升高呈正相關。這些結果提示GK升高可能通過SREBP-1c介導促進肝臟脂合成。進一步通過在小鼠肝臟以及離體培養(yǎng)的肝細胞過表達Gk、或在過表達Gk的同時敲減Srebp-1c或抑制脂肪酸合成相關酶，證實肝細胞GK表達升高通過上調SREBP-1c表達而促進脂合成相關酶表達，導致脂肪酸從頭合成和TG合成增加。
研究人員探討了HFD導致肝臟GK表達升高的機制。發(fā)現(xiàn)在HFD誘導NAFL的過程中，血液膽固醇和游離脂肪酸的升高早于肝臟GK表達的升高。膽固醇和脂肪酸能促進肝細胞表達GK；脂肪酸通過上調ERG1表達而促進GK表達。這些結果提示膽固醇和脂肪酸是HFD引起肝臟GK表達升高的重要因素。
研究人員進一步探討了小鼠GK調控Srebp-1c表達的分子機制。發(fā)現(xiàn)GK通過直接與Srebp-1c基因的啟動子區(qū)域結合促進Srebp-1c基因轉錄，并且還通過與SREBP-1c蛋白結合，促進SREBP-1c對自身基因轉錄的正反饋調控。此外，還發(fā)現(xiàn)人的GK也通過以上途徑調控SREBP-1c基因表達。GK與SREBP-1c的結合部位不局限于GK的某一區(qū)域，GK對SREBP-1c基因的轉錄調控不依賴其酶活性。
最后，研究人員探討了肝臟GK在生理性脂穩(wěn)態(tài)維持中的作用。發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下，GK通過調控甘油代謝在TG合成及脂穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用，其作用不依賴于對Srebp-1c基因表達的調控。
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)在生理情況下，肝臟GK通過調控甘油代謝參與TG合成，在脂穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。在高脂飲食時，血液中膽固醇和游離脂肪酸水平的升高促進肝細胞表達GK，GK升高不僅通過促進甘油代謝增加TG合成，還通過促進SREBP-1c基因轉錄，進而促進脂合成相關酶表達，使脂肪酸和TG合成增加，導致肝臟脂質積累和血液TG升高。該研究不僅揭示了GK調控肝臟脂質代謝的新機制及其在飲食導致的NAFL發(fā)生中的作用，而且為NAFL的防治提供了新靶標。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生歐陽舒毓為該論文第一作者，樂穎影研究員為該論文通訊作者。該研究得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、應浩研究員等的大力支持，以及所級公共技術中心分析測試技術平臺、高分辨質譜技術系統(tǒng)、實驗動物技術平臺的支持。該研究獲得國家自然科學基金項目資助。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418169/
圖：高脂飲食誘導脂肪肝的過程中GK促進肝細胞脂質累積的模式圖
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