11月3日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥團(tuán)隊(duì)、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院吳逵團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院曹暉團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表了題為Genomic and Transcriptomic Landscape of Human Gastrointestinal Stromal Tumors的研究論文。該研究提供了胃腸間質(zhì)瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組全景圖，提出了基于多組學(xué)的分子分型，鑒定出新型抑癌基因YLPM1, 為GIST的發(fā)病機(jī)制和精準(zhǔn)治療提供了新的視角和策略。
原發(fā)于間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤，肉瘤有至少70種病理類型。盡管胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是最常見的肉瘤，癌癥基因組圖譜（TCGA）肉瘤專項(xiàng)并沒有包含GIST。臨床上GIST惡性程度差異大，如有的小GIST呈“惰性”，長期不會進(jìn)展，而有的GIST進(jìn)展快，易轉(zhuǎn)移。前期GIST遺傳學(xué)研究已經(jīng)鑒定出一些驅(qū)動(dòng)基因，如DMD、DEPDC5、MAX和SETD2等，但是GIST系統(tǒng)性的基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜尚無報(bào)道。
研究納入了通過DNA/RNA、病理和二代測序質(zhì)控的來自105位患者的117例GIST，發(fā)現(xiàn)GIST腫瘤突變負(fù)荷低，但存在廣泛的拷貝數(shù)變異，并且隨著惡性程度增高，遺傳學(xué)變異增加。染色體碎裂（chromothripsis）和突變陣雨（kataegis）等復(fù)雜遺傳學(xué)變異富集于原發(fā)高危和轉(zhuǎn)移GIST。研究進(jìn)一步鑒定出新型抑癌基因YLPM1,并證明YLPM1失活通過增強(qiáng)氧化磷酸化促進(jìn)GIST生長和進(jìn)展。利用來自同一病人不同轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)/轉(zhuǎn)移配對腫瘤，證明轉(zhuǎn)移GIST具有復(fù)雜的遺傳學(xué)異質(zhì)性。最后，作者整合轉(zhuǎn)錄組、基因組和拷貝數(shù)組數(shù)據(jù)提出了新的分子分型，四種分子亞型具有不同的基因組、表達(dá)譜、免疫學(xué)以及臨床特性，提出并驗(yàn)證了亞型特異性治療策略，指出C1亞型單純手術(shù)切除病人即可長期獲益，C2亞型（小腸間質(zhì)瘤）而不是C3亞型（胃間質(zhì)瘤）有望獲益于免疫治療，C3亞型（免疫荒漠型）適合KIT抑制劑和CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療，C4亞型將獲益于PDGFRA的分子靶向治療。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生謝飛飛、蘆曉晶和劉曉筱，華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院羅淑貞、劉棟兵，上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院汪明為該論文的共同第一作者，王躍祥、吳逵、曹暉和王思敏為論文的共同通訊作者，該工作還受到上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理科沈艷瑩博士、湯道強(qiáng)博士，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所黃濤研究員、嘉興第一醫(yī)院何屹教授和河南科技大學(xué)李可博士的支持和幫助。此項(xiàng)成果得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目和國家資助博士后計(jì)劃的支持，也得到了營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1
圖：胃腸間質(zhì)瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜，新型分子分型及干預(yù)策略
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