11月1日，國(guó)際期刊Nature communications在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢(qián)友存研究組題為“Dietary nucleic acids promote oral tolerance through innate sensing pathways in mice” 的最新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)飲食來(lái)源的核酸可以在穩(wěn)態(tài)條件下促進(jìn)小鼠小腸中天然上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（natural intraepithelial lymphocytes, natural IELs）的發(fā)育和維持，揭示了這群細(xì)胞在蛋白質(zhì)抗原介導(dǎo)的口服耐受中也發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，加深了我們對(duì)于天然IEL發(fā)育以及腸道免疫耐受機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
腸道是人體重要的消化吸收?qǐng)鏊?，也是最大的免疫器官。腸道菌群、免疫細(xì)胞和黏膜屏障共同筑成了腸道上皮的穩(wěn)態(tài)。其中，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞是存在于腸道黏膜上皮的一類(lèi)特殊免疫細(xì)胞，它們表達(dá)不同的TCR受體以及不同組合的CD4、CD8α、CD8β等分子標(biāo)記物。此外，它們?cè)诰S持腸道免疫穩(wěn)態(tài)、保護(hù)上皮屏障以及參與免疫應(yīng)答中扮演重要角色。與傳統(tǒng)T細(xì)胞的發(fā)育成熟機(jī)制不同，這群T淋巴細(xì)胞的發(fā)育成熟更多依賴(lài)于腸道黏膜微環(huán)境。但是關(guān)于它們是如何維持發(fā)育成熟的，目前還并不是特別清楚。目前已知誘導(dǎo)性IEL主要受到腸道菌群的影響，但是關(guān)于占比較多的天然IEL，它們受什么因素的調(diào)控卻并不清晰。作為模式識(shí)別受體大家族（Pattern Recognition Receptors，PRRs）中的一個(gè)重要分支，核酸受體（nucleic acid receptors）在腸道黏膜中有著廣泛的表達(dá)，研究人員猜想這些受體除了在外來(lái)病原菌感染中發(fā)揮作用外，是否也會(huì)在穩(wěn)態(tài)條件下識(shí)別微環(huán)境中的因素，進(jìn)而參與調(diào)控上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的發(fā)育。
通過(guò)流式分析的方法，研究人員系統(tǒng)性分析了核酸受體及其下游重要接頭蛋白缺陷的小鼠中穩(wěn)態(tài)條件下IEL的發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)在MAVS和STING雙缺失（MS DKO）的情況下，小鼠小腸中的兩群天然IEL（TCRγδ+和TCRαβ+CD8αα+）在比例和數(shù)目均顯著減少。隨后，通過(guò)分析比較無(wú)菌小鼠中天然IEL的發(fā)育情況，研究人員發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞的發(fā)育并不依賴(lài)于腸道菌群。最后，通過(guò)給老鼠飼喂合成飼料，研究人員發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞的發(fā)育依賴(lài)于飲食中的核酸。機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)飲食中的核酸能夠通過(guò)影響腸道上皮細(xì)胞中的IL-15的表達(dá)水平來(lái)影響天然IEL的發(fā)育。
這群受食物中核酸調(diào)控的天然IEL有什么功能呢？由于口服耐受是由受食物中蛋白質(zhì)抗原影響而建立的腸道免疫耐受，研究人員猜想這些IEL是不是也可以影響口服耐受?？诜褪苁侵甘澄镏腥芙庑缘牡鞍踪|(zhì)抗原攝入后，可以被腸道中的CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞攝取，然后加工遞呈給腸系膜淋巴結(jié)中的Treg細(xì)胞，從而促進(jìn)分化出抗原特異性的Treg。當(dāng)下次相同的抗原再刺激時(shí)，免疫反應(yīng)往往很難發(fā)生，也就是出現(xiàn)了耐受。研究人員選用OVA蛋白質(zhì)抗原誘導(dǎo)的模型，發(fā)現(xiàn)在MS DKO老鼠和合成飼料飼喂的老鼠中, OVA 介導(dǎo)的口服耐受都無(wú)法正常建立，而回補(bǔ)天然IEL，可以促進(jìn)耐受的建立。隨后，研究發(fā)現(xiàn)天然IEL在面對(duì)蛋白質(zhì)抗原刺激的時(shí)候，可以通過(guò)分泌Tgfb1促進(jìn)CD103+?DC表達(dá)整合素b8，而這個(gè)分子對(duì)于CD103+?DC促進(jìn)抗原特異的Treg分化十分重要。最后，研究人員通過(guò)Tgfb1缺失的IEL 回補(bǔ)也證明了IEL對(duì)OVA-Treg的間接調(diào)控。
建立針對(duì)食物抗原的口服耐受對(duì)于腸道穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。其中，食物來(lái)源的蛋白質(zhì)抗原在口服耐受性中起著至關(guān)重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，飲食中的核酸（包括RNA和DNA）可激活核酸受體傳感通路以維持天然IEL，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)抗原驅(qū)動(dòng)的口服耐受，表明飲食核酸在建立和維持口服耐受性和腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后楊濤為該論文的第一作者，錢(qián)友存研究員為通訊作者。該工作還受到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員、胡國(guó)宏研究員，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳劍峰研究員、宋昕陽(yáng)研究員以及廣州醫(yī)科大學(xué)冷啟彬研究員的支持和幫助。
該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53814-0#Sec10
圖注：飲食中的核酸通過(guò)調(diào)控小腸中天然上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)來(lái)促進(jìn)口服耐受的建立
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